In mehreren bösartigen Neoplasien hat man sie schon identifiziert – jene Zellen, die dafür sorgen können, dass Krebserkrankungen auch mit potentesten Therapien langfristig nicht kurativ behandelbar sind. Aufbau und Wirkmechanismus können bereits nachvollzogen werden – jetzt arbeiten Krebsforscher weltweit an therapeutischen Möglichkeiten zur Bekämpfung dieser Zellen.
Sie sind selten, sie verfügen über ausgezeichnete Abwehrmechanismen und sie haben die Fähigkeit zur Selbsterneuerung. Die Rede ist von Tumorstammzellen – eine unterschiedlich große Population von Tumorzellen, die für die Erhaltung des Tumors eine wesentliche Rolle spielen. Bisher wurden Tumorstammzellen beim Mamma-, Colon-, und Pankreaskarzinomen, in Leukämien und bestimmten Gehirntumoren nachgewiesen. „Diese Zellen sind auch in geringster Menge und Zahl in der Lage, bei Xenotransplantationen auf immuninkompetente Nacktmäuse eine bestimmte Tumorentität voll zu etablieren”, berichtet Univ.-Prof. Richard Greil, Vorstand der Universitätsklinik für Innere Medizin III am St.-Johanns-Spital einen der wesentlichen „Vorteile”, die diese Zellen im Überlebenskampf aufweisen. „In Serientransplantationen können diese Zellen tatsächlich die volle Tumorzellheterogenität herstellen”, so Greil weiter – und „Tumorzellen brauchen die Interaktion mit bestimmten „Nischenzellen”, die den Tumorstammzellen Überlebenssignale übermitteln”. Vereinfacht formuliert stellen Tumorstammzellen die „Kernreaktoren eines Tumors dar, aus denen der gesamte Nachschub und die langfristige Existenz und Entwicklung gesteuert wird.
Multipotente Zellen
Die derzeit angewendeten Therapien zur kurativen Behandlung von Krebs wirken nicht oder nur kaum gegen Tumorstammzellen. Chemo- wie auch Strahlentherapie zielen auf schnell teilende Tumorzellen ab. Tumorstammzellen dagegen teilen sich nur sehr langsam. „Diese Zellen haben die Aufgabe, Verluste wieder herzustellen”, erläutert Univ.-Prof. Michael Miksche, Leiter des Instituts für Krebsforschung an der Medizinischen Universität Wien. „Das kann durch Signale erfolgen, die diese Stammzellen aus dem umliegenden Gewebe empfangen oder durch sich teilende Tumorzellen selbst.” Derartige Signale sorgen dafür, dass die Tumorstammzellen proliferieren. Dabei erzeugen sie zum einen Tochterzellen, die zu Tumorzellen differenzieren, zum anderen können sie sich dadurch immer wieder selbst erneuern.
Die Anzahl der Tumorstammzellen ist – so vermuten die Forscher – gering. Die ersten Forschungsergebnisse zu Tumorstammzellen stammen aus der Leukämieforschung. „In Blutproben von Leukämiepatienten konnten Zellen festgestellt werden, die sich morphologisch von den malignen Zellen im Knochenmark unterscheiden”, berichtet Micksche über die Anfänge der Tumorstammzellforschung. „Diese Zellen wurden als CD34 charakterisiert, und diese Charakterisierung konnte dann auch bei anderen Tumorerkrankungen gefunden werden.” Von einer vollständigen Typisierung der Tumorstammzellen in soliden Tumoren ist man allerdings noch weit entfernt. „Stammzellen aus hämatologischen malignen Erkrankungen lassen sich relativ leicht finden, weil sie aus Blut oder Knochenmark isoliert werden können”, so Micksche. Bei soliden Tumoren dagegen ist die Isolation weitaus aufwändiger. Mittels Gradientenzentrifugation über ein Fluorescence Activated Cell-Sorting werden die Zellen markiert, gesammelt und filtriert – keine Methode, die jetzt schon Eingang in den klinischen Alltag finden kann.
Paradigmenwechsel
Dennoch leitete die Forschung an Tumorstammzellen einen Paradigmenwechsel in der Krebstherapie ein. Lange Zeit wurde davon ausgegangen, dass Tumoren funktionell homogen aufgebaut sind. Erst die jüngsten Forschungserkenntnisse konnten einen hierarchischen Aufbau nachweisen. Demnach besteht der größte Teil der Tumormasse aus reifen Zellen, die sich häufig teilen – sie bilden den Angriffspunkt für eine Chemo- und/oder Strahlentherapie. Verantwortlich für die Prognose der Erkrankung und die Ausbildung von Metastasen sind allerdings die Tumorstammzellen, die mit gängigen Therapiemethoden kaum zu bekämpfen sind, da sie gleich über mehrere Mechanismen verfügen, die eine Schädigung oder gar Vernichtung dieser Zellen extrem erschwert: „Tumorstammzellen besitzen jene Eigenschaften, die auch normale Stammzellen des Körpers vor der Elimination durch Toxine, das Immunsystem und äußere Agenzien beschützen”, erläutert Richard Greil. Abgesehen von der langsamen Proliferation der Zellen, verfügen sie über MDR-Pumpen (Multi Drug Resistent Pumps), die Zytostatika sehr rasch wieder aus den Zellen entfernen können. Bestimmte Proteine der Tumorstammzellen schützen diese außerdem vor dem programmierten Zelltod. „Das Fatale an diesen Zellen ist ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung, gepaart mit der Therapieresistenz”, fasst Michael Micksche zusammen.
Erste Ansatzpunkte
Die bereits vorhandenen Erkenntnisse über die Charakteristik von Tumorstammzellen liefern bereits erste Hinweise auf mögliche therapeutische Angriffspunkte, wenn auch von einem exakten Verständnis der Tumorzellen noch keine Rede sein kann. „Wir haben in der Vergangenheit möglicherweise Medikamente mit spezieller Wirkung auf die Tumorstammzellen für die weitere Entwicklung verworfen, weil eine simultane Wirkung auf die Tumorhauptmasse nicht oder nicht genug gegeben war und eine präferenzielle Wirkung auf Tumorstammzellen nur zu einer sehr langsame Degenerierung des Tumors führen würde”, sagt Richard Greil. Mögliche therapeutische Szenarien könnten somit auch „alte” Chemotherapeutika umfassen. Die Zukunft, darin sind sich die befragten Experten einig, liegt allerdings mit Sicherheit in einer Kombination verschiedenster Substanzen, die nicht nur die Tumorstammzellen vernichten, sondern auch das Tumorwachstum und die Ausbildung von Metastasen unterbinden.
Mehrfach bekämpfen
Eine Möglichkeit, die zur Bekämpfung von Tumorstammzellen gesehen wird, ist der Einsatz von Akylantien. Diese Zytostatika hemmen nicht nur proliferierende Zellen, sie schädigen auch die DNA. „Möglicherweise können durch diese Substanzen die Tumorzellen in den Selbstmord getrieben werden”, erläutert Micksche. „Auch Medikamente aus neuerer Generation, wie etwa Biologika und Interferon könnten eine Rolle in der Bekämpfung der Tumorstammzellen spielen”, so Micksche weiter, der sich klar für eine Kombinationstherapie zur Elimination der Tumorstammzellen ausspricht. Auch Richard Greil sieht einen Erfolg in der Bekämpfung dieser Zellen in einem „Mix verschiedener Maßnahmen. Dazu könnte eine Elimination bispezifischer Antikörper ebenso beitragen, wie eine Immunisierung, was im Tierexperiment bereits gelungen ist. „Auch die selektive Interaktion der Stammzellen mit ihrer neoplasiogen veränderten Nische bietet einen Ansatzpunkt für eine erfolgreiche Behandlung”, so Greil, der allerdings meint, dass „hier noch sehr viel Forschungsarbeit für jede einzelne Tumorerkrankung vor uns liegt.”
Letztlich läuft – und das gilt auch für die Forschung an der Tumorstammzelle – in der Krebsbehandlung alles immer stärker auf eine individualisierte Therapie hinaus. Dies gilt schon seit einiger Zeit für den Einsatz der targeted therapy, die auf bestimmte Oberflächenmoleküle des jeweiligen Tumors abzielt. „Denken Sie etwa an das Her2positive Mammakarzinom”, mein Micksche, „nur bei diesen Patientinnen lohnt sich der Einsatz von Trastuzumab.”
Die Wirksamkeit der Therapie wird zukünftig immer stärker davon abhängen, wie sie die Tumorstammzellen trifft, und in diesem Bereich steht die Krebsforschung noch vor einer ganzen Reihe von Herausforderung. Dazu gehört nicht zuletzt die Isolation von Tumorstammzellen aus soliden Tumoren und die Identifizierung verschiedener Oberflächenrezeptoren, die Ansätze für Therapiestrategien bieten. Für eine wirksame Bekämpfung und die Ausschaltung der verschiedenen „Überlebensmechanismen der Tumorstammzelle wird die Therapie der Zukunft mit Sicherheit auf unterschiedlichen, in Kombination verabreichten Medikamenten liegen müssen. „Aufgrund der Seltenheit der Tumorstammzellen wird eine Fülle technischer Entwicklungen notwendig sein, um die „Achillesferse” der jeweiligen individuellen Tumorstammzellpopulation erfassen und zerstören zu können”, erläutert Richard Greil. Zur Erforschung der Überlebensmechanismen der Tumorstammzellen und die Entwicklung möglicher Therapiestrategien kann deshalb – davon zeigt sich Michael Micksche überzeugt, nur mit translational Research erfolgen – in Zusammenarbeit der präklinischen Forschung mit der Klinik. „Nur damit können wir die Ergebnisse molekularer Forschung als Therapiestrategien für Patienten umsetzen”, so Micksche abschließend.